在明嘉靖朝的“大礼议”之争中，世宗与廷臣势成水火。方献夫不顾位卑职微，两次上疏，提倡“圣人制礼本缘人情”，力倡世宗应“继统不继嗣”。其后，方献夫与张璁、桂萼、霍韬等人因议礼骤贵，共同编纂《明伦大典》，定议礼诸臣之罪，全面奠定世宗一方在“大礼议”中的胜利。方献夫在“大礼议”中所起的作用虽不及张璁、桂萼，然其发挥的影响亦不容忽视。